Hereditäre spastische Paraplegie (HSP) ist eine breite Gruppe von erblichen, degenerativen Störungen, die durch Gehstörungen aufgrund von Spastik und Beinschwäche gekennzeichnet sind. Die Hauptmerkmale von HSP sind Spastik und Schwäche, wobei die Proportionen von Individuum zu Individuum variieren. Die Symptome verschlechtern sich im Allgemeinen mit der Zeit, jedoch um wie viel und wie schnell sie sehr unterschiedlich sind. Die Diagnose erfolgt hauptsächlich durch klinische neurologische Untersuchungen und Tests, da Ähnlichkeiten mit einer Reihe anderer Erkrankungen bestehen. Gentests für HSP sind mittlerweile weit verbreitet. Die Nachweisrate von HSP-Mutationen liegt im Bereich von 50–60% mit modernster Sequenzierung des gesamten Exoms der nächsten Generation.
Auch bekannt als
Hereditäre spastische Paraplegie (HSP) wird auch als familiäre spastische Paraplegie oder Paraparese (FSP) und Strumpell-Lorraine-Syndrom bezeichnet, sowie andere weniger gebräuchliche Namen wie spastische Paraplegie, erbliche Charcot-Krankheit, spastische Wirbelsäulenlähmung, Diplegia Spinalis Progressiva, französische Siedlung Krankheit, Troyer-Syndrom und Silver-Syndrom. Hereditäre spastische Paraplegie ist der in den USA, Großbritannien und Australien am häufigsten verwendete Name.
Häufigkeit
Die Krankheit wurde in fast jedem Land gemeldet. Die Häufigkeitsschätzungen variieren stark (von 0,5 bis 12 Personen pro 100.000 Einwohner) und stellen eine Schätzung oder Annäherung dar, da keine hochzuverlässigen Daten verfügbar sind. Basierend auf der jüngsten und bislang größten Studie zur Prävalenz wurde eine Bevölkerungsrate von 7,4 / 100.000 geschätzt. In den meisten Bevölkerungsstudien wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Rate festgestellt. In mindestens einer größeren Studie wurde jedoch eine signifikant höhere Prävalenz bei Männern festgestellt . Das durchschnittliche Alter des Symptombeginns beträgt 24 Jahre. Es gibt auch jugendliches HSP, das bei Kindern jeden Alters auftreten kann und tendenziell mit schwereren Symptomen verbunden ist.
Hochgerechnet auf die australische Bevölkerung bedeutet dies etwa 1.775 HSP mit weltweit über 500.000. Alle 3 Wochen wird in Australien ein Kind mit einer HSP-Mutation geboren.
Da es selten vorkommt, handelt es sich um eine weltweit unauffällige Krankheit, die in der Allgemeinbevölkerung weitgehend unbekannt ist und nur wenig medizinische Aufmerksamkeit erhält.
Weltweit wird angenommen, dass HSP unterdiagnostiziert ist, da milde Fälle (die nicht diagnostiziert werden) vorliegen. Rund 15% der Menschen mit HSP-Mutationen, an einigen Stellen sogar 25%, zeigen niemals Symptome. Eine Fehldiagnose – häufig als Multiple Sklerose, Zerebralparese oder primäre Lateralsklerose – ist keine Seltenheit, während sich einige HSP-Diagnosen als falsch erwiesen haben. Insgesamt dürften die Gesamtzahlen mit HSP unterschätzt werden.
Symptome
HSP ist am häufigsten durch Muskelsteifheit, Krämpfe und Schwäche in den Beinen gekennzeichnet. Der häufigste Beginn ist im frühen Erwachsenenalter (2. bis 4. Jahrzehnt), kann jedoch für einige erst in den 50er Jahren oder sogar später auftreten. Ein geringerer Beginn ist bei Kindern unter 6 Jahren zu verzeichnen. Beginn Symptome sind häufig das gelegentliche Stolpern, Stolpern oder Stürzen beim Gehen, da der Fuß etwas „schleift“ und die Zehen sich verfangen. Es entwickelt sich auch ein unangenehmer Gang. Einige Reflexe können übertrieben werden und die Fußgewölbe können an Höhe zunehmen.
Während die HSP-assoziierte genetische Mutation, die in einer bestimmten erweiterten Familie auftritt, sehr wahrscheinlich genau gleich ist, kann die sogenannte phänotypische Variation sehr groß sein. Variationen im Phänotyp einer Familie können unter anderem auftreten:
- Erkrankungsalter – In einer Familie mit derselben Mutation ist es nicht ungewöhnlich, dass Beispiele für einen frühen Beginn im Säuglingsalter oder für Jugendliche mit leichten Symptomen und einen späten Beginn bei Erwachsenen in den Vierzigern, Fünfzigern oder sogar älter vorliegen
- Symptomprofil (Gangmerkmale und -merkmale; welche Muskeln sind schwach und welche Muskeln sind spastisch; die Relativität von Schwäche zu Spastik insgesamt für eine Person – bei einigen HSP ist die Muskelschwäche dominant, während bei anderen die Spastik dominiert; Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Blase und / oder Darmkontinenzprobleme, kognitive Beeinträchtigung, Sprachbeeinträchtigung, Hörbeeinträchtigung oder Anomalien mit den Augen)
- Progressionsrate / Degeneration.
Beispiele für HSP-Gang
Hier sind zwei Videobeispiele für HSP-Gangart – die erste zeigt Mitglieder der HSP-Community in Queensland, Australien, die während einer Studie, in der eine neue Methode zur Quantifizierung von Mobilität / Bewegung untersucht wurde, beim Gehen auf Video aufgenommen wurden. Das zweite Video ist aus Norwegen. Der Titel bedeutet ungefähr „HSP-Bewegungsmuster“.
Das Fortschreiten der Krankheit führt häufig dazu, dass ein Spazierstock oder eine Gehhilfe erforderlich ist, und in schwereren Fällen ist letztendlich ein Rollstuhl erforderlich. Aufgrund der degenerativen Natur der Krankheit wird in verschiedenen Fällen und im Laufe der Zeit eine Vielzahl von Symptomen beobachtet. Nachdem festgestellt wurde, dass so viele Genmutationen HSP verursachen, kann dies einige der Unterschiede sowohl in den Symptomen als auch in der Schwere zwischen den Fällen erklären. Die Mehrheit der Personen mit HSP hat eine normale Lebenserwartung.
Weniger häufige Symptome sind Harndrang. Noch seltener können die oberen Gliedmaßen und die Stimme betroffen sein, insbesondere in schweren Fällen mit frühem Beginn. In seltenen, „komplizierten“ Formen kann es von anderen neurologischen Symptomen begleitet sein, einschließlich Optikusneuropathie und Retinopathie (Augenkrankheiten), Demenz, geistiger Behinderung, Ataxie (mangelnde Muskelkontrolle), Ikthyose (Hauterkrankung), peripherer Neuropathie (häufig Kribbeln oder Taubheit in Händen oder Füßen) und Taubheit. Manchmal treten auch starke Schmerzen auf. Viele andere Krankheiten können möglicherweise auch die Symptome von HSP komplizieren, wenn sie vorhanden sind.
Ursache
HSP ist eine genetische, vererbte oder erbliche Krankheit – das heißt, es wird von Generation zu Generation weitergegeben. Es wird durch abnormale Variationen (Mutationen) in den Genen verursacht, die in ihrer DNA (genetisches Material) von einem betroffenen Elternteil an das ungeborene Kind weitergegeben werden können. Bis 2016 waren mehr als 70 Gene / Loci separat an der Entstehung von HSP beteiligt. Die Anzahl der so identifizierten Gene hat sich von 9 im Jahr 2004 erhöht, und es sind viele weitere Entdeckungen zu erwarten. Es wurden auch mehrere Mutationsorte und -typen identifiziert, von denen über 150 nur für das SPAST / SPG4-Gen gelten. Jede dieser identifizierten Mutationen kann HSP verursachen. Insbesondere verursachen sie die Produktion von zu viel oder zu wenig des normalen Proteins oder eines anderen Proteins, das durch Degeneration der kortikospinalen Trakte Nervenschäden verursacht. Die langen Nerven (Axone) werden daran gehindert, ihre kritische Aufgabe zu erfüllen, die richtigen Signale zur Kontrolle der Muskeln zu senden. HSP wird als neurodegenerative Erkrankung des oberen Motoneurons klassifiziert.
Obwohl die meisten HSP von den Eltern geerbt werden, ist dies nicht immer der Fall. Wenn eine genetische Krankheit ohne Familienanamnese oder genetische Defekte bei den Eltern auftritt, wird die Krankheit als „sporadische“ genetische Krankheit bezeichnet. Die Ursache ist normalerweise eine zufällige Genmutation, die irgendwo in der Entwicklung des ungeborenen Kindes aufgetreten ist. Auf diese Weise sind seltene Fälle von HSP möglich, selbst wenn keiner der Elternteile eine HSP-Mutation aufweist. Es ist eine Erklärung dafür, wie die Krankheit überhaupt aufgetreten ist. In solchen Fällen ist das Risiko eines erneuten Auftretens bei einem zweiten Kind sehr gering, aber Gentests sind der einzig verlässliche Weg, um zu überprüfen, ob die Eltern eine HSP-Mutation haben oder nicht, selbst wenn keines von beiden HSP-Symptome aufweist.
Gene & Vererbung
„Autosomal dominant“ (AD) HSP ist die vorherrschende Form der Störung und macht über die Hälfte aller Fälle aus. Es tritt auf, wenn das Kind das defekte Gen von einem Elternteil erbt und dieses defekte Gen das normale entsprechende Gen vom anderen Elternteil dominiert. Die Wahrscheinlichkeit einer erblichen Übertragung auf das Kind, wenn ein Elternteil HSP hat, beträgt 50% für AD-HSP.
Ein dominantes oder stark defektes Gen benötigt also nur eine Kopie, um eine Krankheit zu verursachen, aber ein schwach defektes Gen benötigt zwei Kopien, eine von jedem Elternteil, um eine Krankheit zu verursachen (bekannt als rezessiv).
Der Begriff „Träger“ wird häufig verwendet, um Personen zu beschreiben, die eine einzige Kopie eines schwach defekten Gens haben und keine HSP-Symptome zeigen. Wenn zwei Eltern, die beide „Träger“ sind, Kinder haben, besteht die Möglichkeit, dass sie den genetischen Defekt an ihre Kinder weitergeben. Die Kombination von Genen, die dem Kind gegeben werden, entscheidet, ob die Kinder nicht betroffen sind und normale Gene haben (25%), selbst Träger sind (50%) oder die Krankheit entwickeln (25%). Nur diejenigen Kinder, die zwei Kopien des schwachen, defekten Gens erben, können die Krankheit entwickeln. Diese Art der Vererbung wird als „autosomal rezessives“ HSP (AR-HSP) bezeichnet und ist die andere Hauptform der Erkrankung.
Von den AD-HSP-Fällen werden etwa 40% durch eine Mutation des SPAST (SPG4) -Gens verursacht, von dem bekannt ist, dass es für die Produktion des Proteins „Spastin“ kodiert. SPG3A (10% der AD-Fälle) kodiert für das Protein „Atlastin“. Andere AD-Gene wurden auf Chromosomen lokalisiert, einschließlich SPG8, SPG10, SPG6 und SPG12. Wissenschaftler glauben, dass weiterhin mehr kausale Gene identifiziert werden.
Eine umfassende Auflistung aller HSP-verwandten Gene sowie detaillierte Beschreibungen von Lokalisation, Mutationen, Symptomen, Onset-Merkmalen und Genvergleichen sind verfügbar.
Gibt es ein Heilmittel für HSP?
Gegenwärtig gibt es weder eine Heilung für HSP noch eine Möglichkeit, die Krankheit umzukehren oder ihren Fortschritt aufzuhalten. HSP-Patienten berichten jedoch von Vorteilen, die von so unterschiedlichen Behandlungen wie Knöchel- / Fußoperationen, bei denen Sehnen verlagert werden, bis hin zu Fitness und Spezialbehandlungen von Neurophysiotherapeuten für Muskelkraft und Bewegungsumfang profitieren.
Forschung
Gentests auf dem neuesten Stand der Technik sind in ganz Australien verfügbar. Die Forschung zur Suche nach einer wirksamen Behandlung von HSP war und ist das Hauptaugenmerk der Stiftung. Der HSPRF hat die Stammzellforschung finanziert , es besteht jedoch ein großer ungedeckter Bedarf an Forschungsgeldern in diesen Bereichen. Das 2007 initiierte HSP-Forschungsprogramm hat sich als sehr erfolgreich erwiesen. Kandidatenmedikamente, die im Labor mit humanen HSP-Stammzellen wirksam sind, wurden identifiziert. Die Planung für klinische Studien begann Ende 2016.
Es fehlen auch Informationen zur Behandlung und Behandlung von Symptomen, um die Mobilität und Lebensqualität der HSP zu erhalten. Ein weiterer Bereich, der dringend Forschungsgelder benötigt. Es ist zu hoffen, dass die Richtlinien für das klinische Management 2018 oder 2019 veröffentlicht und verfügbar sind.
Präklinische Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkung eines Wirkstoffkandidaten bei Mäusen wurden Anfang 2018 eingeleitet. Ende 2017 wurde eine separate Studie zur Modellierung der Wirkstoffdosis abgeschlossen. Die kombinierten Ergebnisse sollten einen guten Hinweis auf das Dosierungsniveau und das Dosierungsschema geben, die erforderlich sind, um das richtige zu haben Konzentration des Wirkstoffs in den Neuronen.
Eine große Herausforderung für klinische HSP-Studien ist das Fehlen eines zuverlässigen, gültigen und allgemein akzeptierten Maßes für den HSP-Status. Die Notwendigkeit, einen solchen Biomarker für die Verwendung in klinischen Studien zu etablieren, hat höchste Priorität. Derzeit laufen Studien zu Bildgebung des Gehirns, Liquor cerebrospinalis, Bewegungsanalyse, Urin und zwei Blutprojekten, um einen HSP-Biomarker zu finden.
Die klinische Arzneimittelstudie kann ohnehin ohne einen etablierten Biomarker eingeleitet werden, wobei die Aussicht auf eine deutliche Verbesserung der Mobilität und der damit verbundenen Funktionsweise ein sehr reales potenzielles Ergebnis darstellt.
HSP – Quellenverweise:
- Craig Blackstone, MD, PhD, leitender Forscher in der Abteilung für Neurogenetik der National Institutes of Health (NIH) und Mitglied der American Academy of Neurology (AAN), spricht mit der Neurology Now-Autorin Stephanie Stephens über Ursachen, Symptome und Behandlungen für HSP.
- Dr. John Fink von der University of Michigan, eine anerkannte Behörde für HSP, hat zahlreiche Veröffentlichungen zu diesem Zustand veröffentlicht. Er hat einen umfassenden Überblick über HSP verfasst , der von Zeit zu Zeit aktualisiert wird.
- Auf der SPF (USA) Website finden Sie eine HSP-Broschüre im PDF-Format, die Sie herunterladen können. Es behandelt die Grundlagen von HSP und enthält viele nützliche Informationen in einfacher, nicht medizinischer Sprache… auf jeden Fall eine Lektüre wert!
- Eine weitere gute Ressource auf der SPF (USA) -Website ist ein Wörterbuch mit nützlichen HSP-Wörtern namens Words to Know! , auch im PDF-Format, das Sie herunterladen können. Es enthält eine Vielzahl allgemeiner und technischer / medizinischer Begriffe und bietet eine Referenz, um mehr über die Erkrankung zu erfahren.
- Wikipedia, die Online-Enzyklopädie, bietet auch einen guten Überblick über HSP .
- Stöbern Sie auf dieser Website und lesen Sie den Abschnitt RESSOURCEN .
- Unsere deutschen Kollegen haben eine hervorragende Ressource auf ihrer Website .
- Ein gründlicher Überblick über HSP wurde in Südkorea erstellt und ist sehr zu empfehlen. Ihr im Internet veröffentlichter Artikel ist ein ausgezeichneter „One-Stop-Shop“, um mehr über HSP zu erfahren. Es ist in folgende Abschnitte unterteilt:
- Überblick
- Differentialdiagnosen & Aufarbeitung
- Behandlung & Medikamente
- Nachverfolgen
- Multimedia
